Las deficiencias cuantitativas o cualitativas hereditarias de antitrombina III ocasionan un aumento de la acumulación de fibrina y una tendencia durante toda la vida a la trombosis. La antitrombina III es el principal inhibidor fisiológico de la trombina y de otros factores de la coagulación activados, por tanto, su deficiencia causa una actividad no regulada de las proteasas con formación de fibrina. Los pacientes con deficiencia de antitrombina tipo I muestran una concentración plasmática reducida de forma proporcional de antitrombina funcional y antigénica debido a una deficiencia cuantitativa de la proteína normal. Los pacientes con deficiencia de antitrombina tipo II tienen un antígeno plasmático normal o casi normal asociado a una actividad baja, lo que indica un defecto funcional. El patrón de herencia es autosómico dominante, la mayoría de las personas afectadas son heterocigóticas con concentraciones de un 40-60 % de los valores normales. Las formas de deficiencia de antitrombina III homocigóticas son incompatibles con la vida.^{1,2,3,4,7,8,9}

La deficiencia de proteína C causa una producción no regulada de fibrina debida a la inactivación alterada de los factores VIIIa y Va, dos cofactores fundamentales de la cascada de la coagulación. Existen dos formas de deficiencia de proteína C, tipo I en la que un déficit cuantitativo se asocia a una reducción proporcional del antígeno y la actividad de la proteína C y tipo II en el que existen defectos cualitativos de la proteína C asociados a una reducción marcada de la actividad de la proteína C respecto al antígeno. La herencia es autosómica dominante, la mayoría de los afectados son heterocigóticos y los pacientes con deficiencias homocigóticas de proteína C y S pueden presentar una purpura neonatal fulminante.^1,2,3,7,8,9

La proteína S es el principal co-factor de la proteína C activada (APC) y su deficiencia es similar a la de la proteína C, pues causa una pérdida de la regulación de la generación de fibrina al alterarse la inactivación de los factores VIIIa y Va. Se ha descrito la deficiencia tipo I (cuantitativa), tipo II (cualitativa) y tipo III que se caracteriza por una concentración plasmática normal de proteína S total, pero con concentraciones bajas de proteína S libre.^1,2,3,7,8,9

Los estados de hipercoagulabilidad primarios por aumento de los factores protrombóticos incluyen el factor V Leiden, mutación del gen de la protrombina G20210A, mutación MTHFR, aumento de factores VII, VIII, XI, factor de Von Willebrand, fibrinógeno, mutación R338L del factor IX Padua e inhibidor de la fibrinolisis activable por la trombina.³ Las condiciones más prevalentes son el factor V Leiden, la mutación G20210A y las mutaciones MTHFR.^3,6,7

En esta mutación denominada factor V Leiden se sustituye una guanina por una adenina en el nucleótido 1691 (G1691A) que ocasiona la sustitución del aminoácido arginina 504 por glutamina y esto hace que el factor Va no se pueda inactivar por APC. La heterocigosidad para la mutación del factor V Leiden transmitida de forma autosómica aumenta de 5 a 10 veces el riesgo de trombosis, mientras que la homocigosidad lo incrementa en 50 a 100 veces.^{1,2,3,4,5,7,8,9,10}

La sustitución de guanina por adenina en el nucleótido 20210 del gen de la protrombina se ha asociado a un incremento de las concentraciones plasmáticas de protrombina y a un mayor riesgo de trombosis venosa.^1,2,3 Esta mutación no afecta a la molécula de protrombina, sino que afecta la transcripción de RNA mensajero para la protrombina incrementando su concentración plasmática.¹

La disminución de la actividad enzimática de MTHFR aumenta los niveles de homocisteina y se ha demostrado que produce descamación del endotelio vascular, activación del factor V, inhibición de la fibrinolisis, interferencia en la activación de la proteína C y de la expresión de la trombomodulina, interferencia en la producción de óxido nítrico y prostaciclinas y disminución del activador tisular del plasminógeno. La mutación C677T del gen de la enzima MTHFR se caracteriza por una modificación del aminoácido citosina por timina en el nucleótido 677, causando daño vascular al interferir en el metabolismo oxidativo endotelial, aumentando la producción de tromboxano y promoviendo la agregación plaquetaria. La mutación A1298C de MTHFR origina la sustitución de un residuo de alanina por uno de ácido glutámico, lo que genera una proteína con baja actividad enzimática que ocasiona hiperhomocisteinemia, condición que se ha relacionado con trombofilia.^6,11,12

Las deficiencias de antitrombina, proteína C y S son raras, pero se asocian con una tendencia trombofílica severa. Las mutaciones factor V Leiden y G20210A son relativamente más comunes, pero se asocian con una tendencia trombofílica menor.

Los estados de hipercoagulabilidad secundarios son trastornos diversos, en su mayoría adquiridos, que predisponen a la trombosis por mecanismos fisiopatológicos complejos. Entre estos estados se encuentra el síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, trastorno autoinmune adquirido, que se asocia con trombosis recurrentes o abortos a repetición por anticuerpos dirigidos contra los fosfolípidos. Los anticuerpos antifosfolípidos (AAF) pueden consistir en anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti ẞ 2 glucoproteína I (anti ẞ 2- GPI). Los efectos protrombóticos de los AAF derivan de formar complejos con anti ẞ 2- GPI o por inhibición por AAF de la activación de la proteína C, la interferencia con la antitrombina III y/o la alteración del escudo de anexina V, lo que evita la fibrinolisis.³ Existen otras condicionales que predisponen a fenómenos tromboembólicos como la cirugía, traumatismos, infecciones, inmovilización, procedimientos intravasculares, enfermedades malignas, embarazo, puerperio, anticonceptivos orales, terapia hormonal y sepsis.^1,3

En el paciente que se reporta en este trabajo es llamativo el hecho de la existencia de las mutaciones C677T y A1298C del gen de la enzima MTHFR y la mutación del gen de la protrombina G20210A, junto a la aparición de una TVP en miembro inferior con solo 19 años de edad. Si cada trombofilia genética presenta determinado riesgo de trombosis, es lógico pensar que la asociación de varias de ellas incremente aún más el riesgo de aparición de la ETEV, con el aumento de la morbimortalidad que acompaña a esta enfermedad, situación que quedó confirmada en Cuba en el año 2016 cuando fue considerada la séptima causa de muerte.¹¹ En este paciente con un evento de TVP confirmado, donde coexisten tres mutaciones trombofílicas y que utiliza doble antiagregación plaquetaria se determinó continuar el tratamiento con aspirina y suspender clopidogrel 7 días antes de la cirugía, utilizando en ese lapso de tiempo heparina de bajo peso molecular hasta 12 h antes de la intervención quirúrgica, para realizar de forma segura la anestesia neuroaxial y evitar la posible aparición de un hematoma epidural. En el periodo perioperatorio se recomienda la utilización de medias elásticas, hidratación adecuada, deambulación precoz y reiniciar clopidogrel el día posterior a la cirugía.¹³ En el caso del uso de derivados tienopiridínicos como ticlopidina y clopidogrel, el intervalo temporal sugerido entre la discontinuación del medicamento y el inicio del bloqueo neuroaxial es de 14 días para ticlopidina y de 5 a 7 días para clopidogrel. La función plaquetaria normal regresa en 24 a 48 horas con abciximab y en 4 a 8 h con eptifibatide o tirofibán.¹⁴

La tromboprofilaxis en pacientes portadores de trombofilia congénita es mandatoria, por eso resulta determinante la utilización de heparina de bajo peso molecular junto al resto de las medidas de prevención de la trombosis venosa profunda.